3.2.4.3. Funktions-, Kosten und Prozessanalyse

Für die Durchführung und konzentrierte Darstellung der Analyse werden das kombinierte Modell aus Funktions-, Prozess- und Kostenanalyse und die Prozessanalyse-Methode vereinigt.

Funktionsanalyse:

Für den Bereich Hochaktiv wird nur ein Mitarbeiter eingesetzt. Anhang 2b bildet das Organigramm (Ebene 1 und 2) ab. Im Gegensatz zu den Mitarbeitern anderer Herstellbereiche, welche spezialisierte Aktivitäten ausführen, ist der Mitarbeiter im Bereich Hochaktiv für alle Aktivitäten zuständig (Einwiegen, Granulieren, Tablettieren). Dadurch dass die Einwaage der Wirk- und Hilfsstoffe und die Inprozesskontrollen in zwei verschiedenen Bereichen parallel durchgeführt werden, sind für diese Aktivitäten immer doppelt so Mitarbeiter notwendig wie für die restlichen Aktivitäten. Die Mitarbeiter, welche nicht im Hochaktivbereich arbeiten, führen die Aktivitäten für den Bereich Hochaktiv zusätzlich zu den ihnen aufgetragenen Arbeiten durch. Insgesamt stehen jedoch neben dem Gruppenleiter noch 5 weitere Mitarbeiter zur Verfügung, welche im Bereich Hochaktiv arbeiten dürfen und derzeit stellvertretend für die einzelnen Aktivitäten eingesetzt werden.

Kostenanalyse:

Die Personalkosten für die im Bereich Hochaktiv durchgeführten Aktivitäten umfassen einen Mitarbeiter. Parallel sind jedoch je 2 weitere Mitarbeiter anderer Abteilungen für Einwaage, Mischen und Inprozesskontrollen (E1, Mi, I) eingebunden. Die Koordination über die Grenzen der Herstellbereiche hinweg führt aufgrund vermehrter Übergaben zu einer erhöhten Auftrittswahrscheinlichkeit von Fehlern. Fehler im Herstellprozess erfordern Zusatzmassnahmen oder bedeuten den Verlust der Charge.

Die Ermittlung der exakten Prozesskosten setzt eine etablierte Prozesskostenrechnung voraus. Die Prozesskostenrechnung im betrachteten Unternehmen ist derzeit im Aufbau.

Prozessanalyse:

Die aus dem Prozessflussdiagramm und den Erhebungen ersichtlichen Schwachstellen haben Folgen und sind deshalb mit Blitzen gekennzeichnet. Allein die Summe der Vorbereitungsaktivitäten (V) im Bereich Hochaktiv umfasst netto 4.25 Stunden. Da nur ein Mitarbeiter zur Verfügung steht, müssen sämtliche Aktivitäten wie Rüsten der Anlagen und Voretikettieren von Bulk- Gebinden sequentiell durchgeführt werden.

Die Durchführung der Einwaage der Hilfsstoffe erfolgt parallel ausserhalb des Bereichs Hochaktiv. Im Bereich Hochaktiv selbst stehen keine adäquaten Waagen für die Einwaage grosser Mengen zur Verfügung. Dies bedingt eine erhöhte Anzahl Übergaben aufgrund der Ausführung der für den Bereich Hochaktiv notwendigen Aktivitäten in zwei physisch getrennten Bereichen und ausgeführt von Mitarbeitern verschiedener Abteilungen. Dieser herstellungsinterne Organisationsbruch erfordert vermehrte Koordination bezüglich Ablauf und Dokumentation sowie erhöhte Liegezeiten der Rohstoffe. Des Weiteren sind für kritische Prozessschritte, wie die Rohstoffeinwaage, Doppelkontrollen gefordert. Solange diese Herstellprozesse nicht systemgestützt ablaufen und das System über das Scannen der Rohstoff- Artikelnummern nicht den einen Teil der Kontrolle übernimmt, so sind bei jeder Einwaage jeweils zwei Mitarbeiter erforderlich.

Der Mischer Granulator fasst eine Rohstoffmenge von 80 - 100kg. Für Prednison Streuli® 1mg werden pro Charge 80 kg eingewogen. Diese Menge im Bulkherstellungsprozess bestimmt die Chargengrösse. Die Anzahl Tabletten pro Charge, in diesem Fall 800`000 Stück, wird durch die Einzelmasse der Tablette bestimmt. Eine Masse einer Prednison- Tablette beträgt 100 mg.

Siebmaschine, Tablettenpresse, Waagen und Trockenschränke sind in separaten Räumen des Hochaktivbereichs untergebracht. Der Mischer Granulator steht nicht in einem separaten geschlossenen Raum sondern in einem Teilbereich, welcher als Durchgangs- und Zugangsbereich für die anderen Räume darstellt (corridor). Hier sind zwei Aspekte wesentlich: Da auch am Mischer- Granulator offenes Produkt gehandhabt wird und sich die Wege der Zwischenprodukte über den Gang kreuzen, darf zur gleichen Zeit zur Verhinderung von Kreuzkontamination immer nur eine Charge gefertigt werden. Andererseits bedeuten isolierte Anlagen, dass hier auf keiner Herstellstufe inline- Prozesse ablaufen. Aus diesem Grund muss nach jedem Teilprozessschritt die weiterzuverarbeitende Ware von einer Anlage zur nächsten transportiert werden.

Da der Mischer- Granulator über keine Trocknungsfunktion verfügt, muss der Trocknungsschritt anschliessend in separaten Anlagen durchgeführt werden (Trockenschränke). Die Hordentrocknung beträgt für das betrachtete durchschnittlich 9 Stunden. Da während der Trocknung keine laufenden Tests an der Ware durchgeführt werden müssen, können während des Trocknungsprozesses, der anteilig in die Schicht fällt, parallel andere Aktivitäten ausgeführt werden. Die Trocknungsdauer kann nicht reduziert und die Trocknungstemperatur darf aufgrund der Instabilität der Wirkstoffe nicht erhöht werden. Eine Behebung dieses Engpasses kann nur über die Beschaffung einer Mischer Granulator- Anlage erreicht werden, die über zusätzliche Trocknungsfunktionen verfügt (siehe Kapitel 3.4 „Zusätzliche Optimierungen und Kapazitätserweiterung“).

Nach Zugabe der restlichen Komponenten wird das geschlossene Fass ausserhalb des Bereich Hochaktiv im Fassmischer gemischt, was einen weiteren Organisationsbruch bedeutet. Ein entsprechender Fassmischer ist innerhalb des betrachteten Bereichs nicht vorhanden.

Die Inprozesskontrollen umfassen mehrere Prüfzeitpunkte mittels verschiedener Prüfmethoden. Ausser einem Messgerät befinden sich aller weiteren für dieses Produkt notwendigen Prüfmittel ausserhalb des Hochaktivbereichs. An dieser Stelle erfolgt ein zweiter Organisationsbruch. Die Proben für die Kontrollen werden über die Materialschleuse einem Mitarbeiter ausserhalb des Bereichs Hochaktiv übergeben. Dieser meldet die Resultate nach erfolgter Messung dem Mitarbeiter im Hochaktivbereich und übergibt ihm die Ausdrucke, welche in der Herstelldokumentation abgelegt werden. Die Inprozesskontrollen nach den Aktivitäten Trocknen und Mischen sind einmal pro Charge fällig. Die Kontrollen während des Tablettiervorgangs müssen alle 30 Minuten durchgeführt werden zur Sicherstellung der Produktqualität und Reduktion betriebswirtschaftlichen Schadens, wenn die Resultate nicht spezifikationskonform sind. So kann die Menge nicht- konformer Halbfertigware eingegrenzt werden. Durch die regelmässigen Kontrollen während des Tablettierens wird ein Mitarbeiter ausserhalb des Hochaktivbereichs zu 50% gebunden.²⁴⁶ Die Durchführung der Tests einer Inprozesskontrolle auf Ebene Tablettierung dauert ca.15 Minuten.

Die Tablettenpresse verfügt über keine Funktion der automatischen Nachregelung. Die sich während des Tablettierens verändernden Einstellungen und Parameter müssen vom Mitarbeiter manuell kontinuierlich überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden. Dadurch ist der Mitarbeiter aus dem Bereich Hochaktiv gezwungen die Anlage permanent zu überwachen. Verlässt der Mitarbeiter den Raum, muss die Presse abgestellt werden, da ansonsten die Gefahr besteht, dass konforme und nicht konforme Halbfertigware sich untermischt. Die Ausstossleistung, also die Pressgeschwindigkeit dieser Anlage für das betrachtete Produkt beträgt 100`000 Tabletten pro Stunde. Nach Beendigung der Tablettierung werden die Daten der verbrauchten Rohstoffmengen und gefertigte Menge Halbfertigware aus der in Papierform vorliegenden Herstelldokumentation übertragen ins ERP- System. Dieser Medienbruch beinhaltet die Gefahr der fehlerhaften Übertragung von Daten. Ausserdem finden die Abbuchungen der Rohstoffmengen, wie in diesem Fall, erst Tage nach dem tatsächlichen Verbrauch statt. Somit wird der Materialbestand im System zeitlich verzögert aktualisiert.

Den grössten Zeitblock innerhalb des Prozesses bildet mit 24 Stunden die Summe der Reinigungsaktivitäten. Bei jedem Produktwechsel müssen sämtliche Anlagen und Räume vollständig gereinigt werden. Demontage und Reinigung der Tablettenpresse nehmen 6 Stunden in Anspruch. Die Reinigungsdauer des Mischer Granulators beträgt 3 Stunden, für Siebmaschine, Trockenschrank, 2 Hordenwagen und Transport der demontierten Teile zum Spülraum ausserhalb des Bereichs Hochaktiv werden je 30 Minuten benötigt.²⁴⁷ Die Reinigung aller Räume umfasst 12 Stunden. Gesamt ergibt sich für die Reinigung eine Dauer von 24 Stunden.

Der Startzeitpunkt der einzelnen Aktivitäten ist unterschiedlich. Dadurch variiert der Anteil der Trocknungszeit, die während einer Schicht anfällt.

Ausgehend von der Annahme, dass im Einschichtbetrieb durchschnittlich die Hälfte der Trocknungszeit (4.5 Stunden) innerhalb der Schicht abläuft, ergibt sich eine Aufstellung der brutto Durchlaufzeiten bei gegebenen technischen Bedingungen und einem Mitarbeiter in Abhängigkeit der Kampagnengrösse nach folgender Formel:

brutto DLZ pro Charge= (Anzahl Chargen x netto Herstellzeit) + [Ʃ(Vorbereitung + Reinigung)]

Die netto Herstellzeit pro Charge ist gegeben durch die Technologie und die detaillierten

Vorgaben in den Herstellvorschriften, wodurch diese als fix angesehen werden.

Somit ergibt sich folgende Übersicht zu den Durchlaufzeiten:

Abb. 19: Übersicht der brutto Durchlaufzeit (eigene Darstellung)

Die Summe der Einzelaktivitäten gemäss Einträgen im Prozessflussdiagramm beträgt pro Charge Prednison 1mg insgesamt 45.75 Stunden, also 5.7 Arbeitstage. Da während des Trocknens keine Kontrollen durchgeführt werden können andere Aktivitäten ausgeführt werden oder die Trocknung läuft über Nacht. Davon fallen bei Herstellung einer Charge über 60% der Zeit für Vorbereitungsarbeiten und Reinigung an. Je mehr Chargen desselben Produkts direkt hintereinander gefertigt werden können, desto geringer der Anteil Rüst- und Reinigungsaktivitäten pro Kampagne.

Die Veränderung pharmazeutisch- technologischer Parameter der Herstellprozesse umfasst z.B. Anpassungen der Chargengrösse, der Granulier-, Misch- oder Trocknungszeiten. Diese haben massgeblichen Einfluss auf Produktqualität und Prozessleistung. Entwicklung und Anpassungen der Grundoperationen oder Einstellparameter der Anlagen gehören ebenfalls in die Verantwortung der Herstellung. Dadurch dass Herstellprozesse im Pharmaumfeld validiert werden müssen, sind diese nach Abschluss einer Validierung fix und werden in dieser Zusammensetzung und Herstellung registriert, sind somit behördlich gemeldet und dürfen nicht mehr geändert werden. Ist dennoch z.B. eine Anpassung des Herstellprozesses angezeigt, so muss eine Re- Validierung und die notwendige Meldung an die Behörde und an den Kunden erfolgen. Zusätzlich gilt es zu beachten, dass aufgrund der Eigenschaften hochaktiver Substanzen höchster Personen-, Umgebungs- und Produktschutz bei jedem Prozessschritt an offenem Produkt gewährleistet sein muss. Hierzu zählen Material- und Personalschleusen, Umkleideprozeduren und Schutzkleidung, Reinigungsschritte sowie adäquate klimatische Bedingungen zur Sicherstellung von Temperatur, Feuchtigkeit und Luftreinheit innerhalb der Herstellungsräume.

Wartezeiten ergeben sich aus Koordinationsgründen wie z.B. für die Raumbelegung oder die Verfügbarkeit der Mitarbeiter.

Trotz des dichten regulatorischen Netzes in der Pharma- Branche und den über die Herstellvorschrift einzuhaltenden Vorgaben innerhalb des Herstellprozesses, sind Möglichkeiten zur Prozessoptimierung gegeben.

²⁴⁶ Anmerkung: Alle 30 Minuten eine Inprozesskontrolle bedeutet 2 x pro Stunde einen Aufwand von ca. 15 Minuten.
²⁴⁷ Anmerkung: Die demontierten Teile werden im Spülraum ausserhalb des Bereichs Hochaktiv nach einer Vorreinigung von einem dafür angestellten Mitarbeiter durchgeführt. Diese Zeiten werden hier nicht berücksichtigt.